Molekularni vpogled v naravo točkovne mutacije monoamino oksidaze b; ali lahko multiskalne simulacije razložijo nevrodegenerativne motnje?

Avtor:

Domen Pregeljc, 3. a

Mentorici:

Alenka Mozer – Gimnazija Vič, Urška Jug – Kemijski inštitut, dr. Jernej Stare – Kemijski inštitut, dr. Janez Mavri – Kemijski inštitut

Ključne besede:

Monoamino oksidaza B (MAO B), točkovne mutacije, feniletilamin (PEA), nevrodegeneracija, multiskalne simulacije

Povzetek:

Nevrodegenerativne in nevropsihiatrične bolezni predstavljajo veliko breme za našo starajočo se družbo. Razumevanje procesov, zaslužnih za pojav teh bolezni, je ključno za razvoj diagnostičnih orodij in terapij. Biokemijsko laboratorijsko delo na makromolekulah iz centralnega živčnega sistema je izjemno zahtevno. Molekularno modeliranje predstavlja konkurenčno tehniko, ki dovoljuje natančen vpogled v delovanje teh makromolekul in je veliko cenejše kot delo v biokemijskem laboratoriju.

Koncentracije biogenih aminov (npr. dopamina) so zelo pomembne za nevrologijo in nevropsihiatrijo. Kot stranski produkt njihove razgradnje nastane vodikov peroksid. Slednji je odgovoren za nastanek reaktivnih kisikovih zvrsti, ki so direktno povezane z nevrodegenerativnimi boleznimi.

Feniletilamin (PEA) je endogeni amfetamin. Zvišuje koncentracije dopamina z blokiranjem dopaminskega in vezikularnega transporterja. PEA v večjem delu presnavlja monoamino oksidaza B (MAO B), njena aktivnost pa je odvisna od točkovnih mutacij. Z uporabo multiskalnih molekularnih simulacij smo izračunali razliko v reaktivnosti za Tyr326Ile točkovno mutacijo MAO B pri razgradnji PEA.

Mutirani encim je manj reaktiven kot nemutirani; aktivacijska prosta energija je za 1,06 kcal/mol višja. To se razmeroma dobro ujema z eksperimentalno vrednostjo, ki znaša 0,78 kcal/mol. To zvišuje koncentracijo PEA, posledično je tudi koncentracija dopamina v sinapsi višja.